Quercetina y fisetina: ¿por qué se estudian a dos días y luego se suspenden?

Casi todo lo que llega a un frasco se toma igual: una cápsula al día, todos los días, para siempre. Hay una familia de compuestos que se está investigando exactamente al revés. Se dan unos días, se suspenden, y no se vuelven a tocar en semanas. Se llaman senolíticos, y los dos nombres que más escuchas ahí son la quercetina —la de la cebolla morada— y la fisetina, la de la fresa. Antes de que te entusiasmes: casi toda la evidencia interesante está en ratones. Pero la lógica de por qué se dosifican así vale la pena.

Un senolítico no protege: elimina

Un antioxidante común hace un trabajo defensivo. Neutraliza especies reactivas de oxígeno para que no dañen lípidos, proteínas y ADN. Su objetivo es que la célula no se rompa. El glutatión que tu cuerpo fabrica trabaja así, y lo hace en todas las células por igual. Un senolítico persigue algo distinto y bastante más agresivo: quiere que un tipo específico de célula —la senescente— entre en apoptosis y desaparezca. No la protege. La empuja al final del camino. Es la diferencia entre ponerle mantenimiento a todo el edificio y demoler el departamento que ya nadie puede habitar.

La célula senescente dejó de dividirse pero no se murió. Se queda ahí, más grande y más plana que sus vecinas, y sobre todo se queda hablando: secreta citocinas, quimiocinas y proteasas que inflaman el tejido de alrededor. A ese ruido químico se le llama SASP, y es el puente entre estas células y la inflamación crónica de bajo grado que se acumula con los años. El panorama completo lo desarmamos aparte en células zombi; aquí el tema es qué se ha intentado para sacarlas.

El talón de Aquiles de la célula senescente

¿Por qué el cuerpo no las limpia solo? Porque estas células se blindan. En 2015, el grupo de Yi Zhu y James Kirkland en Mayo Clinic comparó el transcriptoma de células senescentes contra el de células normales y encontró que las senescentes prenden de más una red de genes antiapoptóticos: efrinas B1 y B3, PI3K delta, p21, el inhibidor PAI-2 y BCL-xL, de la familia BCL-2. Apagar seis de esos transcritos con interferencia de ARN mataba selectivamente a las senescentes y dejaba en paz a las normales. A esa red la bautizaron SCAPs, por senescent cell anti-apoptotic pathways.^[1]

De ahí salió la idea de buscar moléculas que hicieran lo mismo que ese ARN. El dasatinib, un inhibidor de tirosina cinasas de uso hospitalario, pegaba mejor en las células grasas senescentes; la quercetina, en las endoteliales. Ninguna cubría todo el terreno sola, así que se probaron juntas y la combinación ganó. En ratones viejos, una sola tanda mejoró la fracción de eyección del corazón a los cinco días, y en animales con una pata irradiada, una sola dosis mejoró la capacidad de ejercicio durante más de siete meses.^[1]

El cribado que puso arriba a la fisetina

Si el mecanismo es una red de supervivencia, entonces otros flavonoides deberían servir. En 2018, el equipo de Matthew Yousefzadeh y Laura Niedernhofer puso a competir a diez flavonoides en el mismo ensayo. La fisetina resultó la más potente de todas, por encima de la propia quercetina. Después la llevaron a ratones normales, empezando a las 85 semanas de vida —el equivalente aproximado a un humano de 75 años— con una dieta al 500 ppm de fisetina, y reportaron menos marcadores de senescencia en varios tejidos, menos patología asociada a la edad y una extensión tanto de la vida media como de la máxima.^[2] Es un resultado sólido y, con todas sus letras, en ratón.

Pega y corre: por qué la dosis va intermitente

Aquí está lo que más cambia respecto a cómo tomas cualquier otra cosa. Una célula no se vuelve senescente de un día para otro: el proceso completo tarda entre diez días y seis semanas. Como tardan semanas en reacumularse, no hace falta tener el compuesto en sangre todo el tiempo; basta con golpear, quitar y esperar. A eso Kirkland y Tchkonia le llaman el esquema hit and run, o pega y corre. El dasatinib, por ejemplo, tiene una vida media de once horas y aun así el efecto se mide en meses.^[6] En el estudio de Ming Xu publicado en Nature Medicine, ratones de 24 a 27 meses recibieron dasatinib más quercetina cada dos semanas y tuvieron 36% más de vida media a partir de ese punto, con mejor función física.^[3]

Lo que se ha visto en humanos: poco, y temprano

Hay dos estudios piloto que se citan una y otra vez, y son más modestos de lo que sugiere internet. El primero, de Jamie Justice en 2019, dio dasatinib 100 mg al día más quercetina 1,250 mg al día, tres días por semana durante tres semanas, a catorce personas con fibrosis pulmonar idiopática. No buscaba modificar la enfermedad: era abierto, sin grupo control, y medía si el esquema se toleraba. La distancia caminada en seis minutos subió 21.5 metros en promedio (p=0.012) y nadie suspendió el fármaco.^[4]

El segundo es el que de verdad probó el mecanismo. LaTonya Hickson dio a nueve personas una sola tanda de tres días —dasatinib 100 mg diarios y quercetina 1,000 mg diarios— y once días después les tomó biopsias. En tejido adiposo, las células positivas a p16 bajaron 35% (p=0.001), las positivas a p21 bajaron 17% (p=0.009) y las positivas a beta-galactosidasa asociada a senescencia bajaron 62% (p=0.005); en piel, p16 cayó 20% y p21 31%.^[5] Nueve personas, sin placebo, midiendo marcadores en el tejido y no desenlaces clínicos. Es evidencia de que el mecanismo se mueve en un humano. No es evidencia de que sirva para algo todavía.

Qué ganas en tu día a día

• Entiendes por qué algo puede estudiarse en pulsos y no diario: si el blanco tarda semanas en reaparecer, la exposición continua pierde sentido biológico.^[6]
• Distingues la publicidad del dato: quien vende fisetina citando "extensión de vida" está citando ratones de 85 semanas con dieta al 500 ppm.^[2]
• Le pones nombre a lo que estos compuestos intentan tocar —la red SCAPs, con BCL-xL y PI3K adentro— y dejas de leerlos como "antioxidantes más fuertes".^[1]
• Reconoces qué tan temprano está el campo: los ensayos publicados en humanos se cuentan con los dedos de una mano y miden marcadores, no desenlaces.^[5]
• Comes con más criterio: cebolla morada, manzana con cáscara, alcaparras y fresa aportan estos flavonoides dentro de una dieta variada.

Cómo aplicarlo

• Ubica que el esquema de los estudios no está a la venta: el dasatinib es un medicamento de prescripción con vigilancia médica, y ninguna combinación de suplementos reproduce esos protocolos.
• Al leer un estudio de senolíticos, revisa tres cosas antes que el titular: si fue en ratón o en humano, si hubo grupo control y si midieron marcadores o desenlaces.
• Toma en cuenta la biodisponibilidad: la quercetina y la fisetina se absorben mal y el intestino y el hígado las conjugan rápido, así que la dosis del frasco y la que llega al tejido no son el mismo número.
• Si tomas algún medicamento de forma habitual, avísale a tu médico antes de agregar quercetina en dosis altas: interactúa con enzimas hepáticas que procesan varios fármacos.
• Mientras el campo madura, la palanca que sí tienes es la de siempre: fuerza, sueño y movimiento, que no dependen de que ningún ensayo termine.

Cómo leerlo objetivamente

La distancia entre lo que se sabe y lo que se promete es grande. Casi toda la evidencia fuerte —extensión de vida, mejor función física, menos patología— viene de ratones, y la historia de la biología del envejecimiento está llena de cosas que funcionaron ahí y no se sostuvieron en personas. En humanos hay estudios abiertos, pequeños, sin control y de fase temprana. Los propios Kirkland y Tchkonia, que abrieron el campo, lo dejaron por escrito: todavía es demasiado pronto para usar senolíticos fuera de ensayos clínicos.^[6] Súmale que empujar células a morir no es inocuo —algunas senescentes participan en la cicatrización— y entenderás por qué esto se estudia con esquemas médicos y no como un hábito que uno adopta solo. Curiosidad científica, sí. Autoexperimento, no.

Este contenido es de divulgación científica y tiene fines informativos. No constituye consejo médico ni sustituye la consulta con un profesional de la salud.

Referencias

Información recuperada de PubMed.

1. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-658. DOI
2. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18-28. DOI
3. Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine. 2018;24(8):1246-1256. DOI
4. Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 2019;40:554-563. DOI
5. Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. DOI
6. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine. 2020;288(5):518-536. DOI